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干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）（下）
年7月31日
三.干细胞制剂的临床前研究 应进行干细胞制剂的临床前研究，为治疗方案的安全性和有效性提供支持和依据。在临床前研究方案中，应设计和提出与适应证相关的疾病动物模型，用于预测干细胞在人体内可能的治疗效果、作用机制、不良反应、适宜的输入或植入途径和剂量等临床研究所需的信息。 应在合适的动物模型基础上，研究和建立干细胞有效标记技术和动物体内干细胞示踪技术，以便于研究上述内容，特别是干细胞的体内存活、分布、归巢、分化和组织整合等功能的研究。在综合动物模型研究基础上，应对干细胞制剂的安全性和生物学效应进行合理评价。 鉴于干细胞治疗的特殊性，其临床前的安全有效性评价具有较大难度和局限性，以下只提出一些基本的原则，具体的研究方案可根据这些原则制定。如进行的相关研究工作与下述原则不符，应提供相应的依据和支持性资料。
（一）安全性评价
1.毒性试验 可通过合适的动物试验模型观察干细胞制剂各种可能的毒性反应，如细胞植入时和植入后的局部和整体的毒性反应。 如难以采用相关动物评价人干细胞的毒性，可考虑尽可能模拟临床应用方式，采用动物来源相应的干细胞制剂，以高于临床应用剂量回输动物体内，观察其毒性反应。
2.异常免疫反应 对干细胞制剂特别是异体来源、经体外传代培养和特殊处理的自体或异体来源的制剂，应当通过体外及动物试验评价其异常免疫反应，包括对不同免疫细胞亚型及相关细胞因子的影响。对胚胎干细胞及iPS细胞，在体外诱导分化后重新表达供体的HLA抗原分子，植入体内后可能形成的免疫排斥反应，需进行有效评价。
3.致瘤性 对高代次的或经过体外复杂处理和修饰的自体来源以及各种异体来源的干细胞制剂，应当进行临床前研究阶段动物致瘤性评估。建议选择合适的动物模型，使用合适数量的干细胞、合理的植入途径和足够长的观察期，以有效评价制剂的致瘤性。
4.非预期分化 非预期分化包括非靶细胞分化或非靶部位分化。建议利用特定的检测技术，在体内动物试验中研究、评估和监控干细胞非预期分化的可能性。
（二）有效性评价
1.细胞模型（见前述-干细胞制剂的质量研究）
2.动物模型 用于观察植入的干细胞或其分化产物改变模型中疾病的病理进程；研究干细胞的归巢能力和免疫调节功能；通过分析干细胞植入后，特定细胞因子和/或特定基因表达情况，提出替代性生物学效应标志物。 若所申请的研究方案，因目前国际上干细胞生物学知识和技术方面的局限性，无法提出有效的体内动物模型研究内容，则应在临床前研究报告中进行全面细致的说明。
了解更多进展，扫描 名词解释： 干细胞制剂（Stmcll-basdmdicinalproducts）：是指用于治疗疾病或改善健康状况的、以不同类型干细胞为主要成分、符合相应质量及安全标准，且具有明确生物学效应的细胞制剂。
胚胎干细胞（Embryonicstmcll）：源自第5-7天的胚胎中内细胞团的初始（未分化）细胞，可在体外非分化状态下“无限制地”自我更新，并且具有向三个胚层所有细胞分化的潜力，但不具有形成胚外组织（如胎盘）的能力。
成体干细胞（Somaticstmcll）：位于各种分化组织中未分化的干细胞，这类干细胞具有有限的自我更新和分化潜力。
间充质干细胞（Msnchymalstromal/stmcll，MSC）：一类存在于多种组织(如骨髓、脐带血和脐带组织、胎盘组织、脂肪组织等），具有多向分化潜力，非造血干细胞的成体干细胞。这类干细胞具有向多种间充质系列细胞（如成骨、成软骨及成脂肪细胞等）或非间充质系列细胞分化的潜能，并具有独特的细胞因子分泌功能。
祖细胞（Prognitors）：一类只能向特定细胞系列分化，并且只具备有限的分裂增殖能力的成体细胞。
前体细胞（Prcursors）：一类只能向特定终末分化细胞分化的，较祖细胞更有限的增殖能力的成体细胞。
造血干细胞（Hmatopoiticstmcll）：具有高度自我更新能力和多向分化潜能的造血前体细胞，可分化成红细胞、白细胞、血小板和淋巴细胞。
诱导的多能性干细胞（Inducdpluripotntstmcll,iPS）：一类通过基因转染等细胞重编程技术人工诱导获得的，具有类似于胚胎干细胞多能性分化潜力的干细胞。
胚胎干细胞系（Embryonicstmclllin）：在体外培养的条件下，可保持未分化状态连续增殖的胚胎干细胞。
全能性（Totipotnt）：是早期数天胚胎中，具有分化成机体所有类型细胞和形成完全胚胎能力的干细胞。
亚全能性（Pluripotnt）：是具有形成机体各种类型细胞，即所有三胚层来源细胞的能力，但不具有形成胚外胎组织细胞的能力。
多能性（Multipotnt）：是指具有形成机体内超过一种类型细胞的能力，但往往是针对特定细胞系列的。
滋养层细胞（Fdrlayr）：是指通过细胞-细胞相互作用，或分泌蛋白或其他物质，位于胚胎干细胞和iPS细胞的培养底层，以支持这些干细胞生长的动物源性或人源性细胞。
畸胎瘤（Tratoma）：一种含有三个胚层组织细胞和分化的组织的良性肿瘤。
参考文献：
1.《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（） 2.《中华人民共和国药典》版，第三部。 3.王军志等。《生物技术药物研究开发和质量控制》（第二版）,科学出版社，. 4.EuropanPharmacopia-Mthod5.2.3-Cllsubstratsforthproductionofvaccinsforhumanus. 5.WHO-R 6.FDAGuidancforIndustry-CharactrizationandQualificationofCllSubstratsandothrBiologicalMatrialsUsdinthProductionofViralVaccinsforInfctiousDisasIndications() 7.ICHGuidlins-ViralSaftyEvaluationofBiotchnologyProductsDrivdfromClllinsofHumanorAnimalOrigin-Q5A(R1)-. 8.ICHGuidlins-DrivationandCharactrizationofCllSubstratsUsdforProductionofBiotchnological/BiologicalProducts-Q5D-. 9.DominiciM.,tal.Minimumcritriafordfiningmultipotntstmclls-ThISCTpositionstatmnt.;8（4）：-(). 10.ISSCRGuidlinsforclinicaltranslationofstmclls() 11.FDAGuidancforhumansomaticcllthrapyandgnthrapy() 12.FDAGuidanc-ContntandrviwofCMCinformationforhumansomaticcllthrapyINDapplication() 13.FDAGuidanc-PotncyTstsforCllularandGnThrapy(). 14.FDAGuidancforIndustry-CurrntGoodTissuPractic(CGTP)andAdditionalRquirmntsforManufactursofHumanClls,Tissus,andCllularandTissu-BasdProducts(HCT/Ps). 15.EMAGuidlinonhumancll-basdmdicinalproducts()
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