对于缺血性卒中后的二级预防，药物抗栓一直占主导地位。抗栓药物包括抗凝药和抗血小板药物，大量研究提示对于心源性卒中，抗凝治疗对预防卒中再发起着举足轻重的地位。
心血管介入治疗后房颤患者的抗凝治疗相关指南推荐已经很成熟了，但对于脑血管介入治疗后房颤患者的抗凝治疗，目前相关临床研究甚少。
本文结合一例心源性卒中血管内治疗后进行抗凝治疗的案例，探讨一下脑血管介入治疗后房颤患者抗凝时机的选择。
病例回顾
主要病史：患者，男性，52岁，以「急起左侧肢体无力2周」为主诉入院。
患者2周前无眀显诱因下出现意识不清，伴左侧肢体无力，不能活动，症状持续无缓解，医院就诊，明确诊断为脑梗死，给予急诊行脑动脉取栓术，并给予大脑前动脉支架植入术治疗，后续给予血小板聚集治疗。患者意识转清，仍感肢体无力。
既往有心肌病20余年；有心功能不全、心内血栓病史数年；有阵发性房颤病史数年，1月前曾行心脏起搏器植入术治疗，术后建议抗凝治疗，患者未遵医嘱。
神经系统检查：神清，瞳孔正常，左侧鼻唇沟稍浅，伸舌偏左；左侧肢体肌张力低，左侧肢体肌力1级；右侧肢体肌张力正常，肌力5级；四肢腱反射对称，左侧巴宾斯基征(+)；颈软，凯尔尼格征、布氏征（-）；左侧肢体痛觉减退，其余检查欠配合；NIHSS评分为14分，GCS评分为15分，吞咽功能正常，CHA2DS2-VASc评分为3分。
入院后辅助检查：B型脑钠肽pg/ml↑；凝血功能：活化部分凝血活酶时间20.5秒↓，国际标准化比值1.29↑(余正常)，D-二聚体.00ng/ml↑；血常规：白细胞11.79×10^9L↑(余正常)。
头颅CT：1右侧颞叶及顶叶稍低密度灶；2左侧上颌窦炎症（图1）
图1颅内动脉取栓及支架术后14天头颅CT表现：图中红色箭头所示右侧颞叶及顶叶稍低密度灶；图中黄色箭头所示高密度影为植入大脑前动脉的支架。
心脏彩超：左室心肌运动普遍性减弱，左房、左室增大、左室心肌致密化不全、左心功能不全、二尖瓣中量反流,三尖瓣少量反流；LEVF：35%。下肢血管彩超：双下肢动脉多发硬斑形成,双下肢深静脉血流尚通畅。
心电图：窦性心律，起搏心率，起搏器房性融合波，房性早搏。
临床诊断：1.脑梗死2.心脏起搏器植入术后3.脑动脉取栓术+大脑前动脉支架植入术后4.心肌病5.心功能Ⅱ级6.肺部感染7.阵发性心房纤颤
治疗经过：1.本患者考虑为脑栓塞，血管内介入治疗后，生命体征平稳，左侧肢体瘫痪仍重，术后外院予双抗及脑保护治疗；2.患者存在心衰、肺部感染等基础疾病入院后请相关科室会诊后予以对症支持治疗；3.患者入院后查D-二聚体：.00ng/mL,予以低分子肝素钙抗凝1周后复查D-二聚体ng/mL，改为达比加群口服抗凝。
本患者既往存在阵发性房颤病史，发病1月前曾有起搏器植入史后续单抗，血管内治疗后续双抗，病情稳定后如何做好二级预防？抗凝药物之间如何相互切换？
心源性卒中抗凝治疗获益已被证实多年
随机对照研究EAFT证实在TIA/小卒中患者中，抗凝比抗血小板药物能有效地减少复发和血管事件，其中43%的患者在发病的14天内随机入组治疗。
RAF研究讨论了缺血性卒中合并房颤患者的抗凝启动时机，结果显示，卒中后第4～14天启用抗凝治疗，对降低主要终点事件的作用明显优于4天之前及14天之后治疗。
AHA/ASA及中国卒中二级预防指南一致推荐，多数卒中/TIA合并房颤患者，应在发病14天内启动OACs。
AHA/ASA指南新推荐，对于大多数合并房颤的脑栓塞患者，发病后4～14天启动抗凝治疗是合理的（Ⅱa，BNR）。
综合以上指南内容可以得出以下结论：心源性卒中后恰当的时机启动抗凝治疗对患者是获益的；抗凝比抗血小板药物能有效地减少复发和血管事件；发病后4～14天启动抗凝治疗是合理的。
心源性卒中抗凝药物的选择
抗凝药物如何选择呢？抗凝联合抗血小板的治疗是不是更能有效减少卒中复发和血管事件呢？
尽管新型抗凝药（NOAC）有着很多优点如：药代动力学稳定、可固定剂量使用、无须频繁监测凝血功能等，但目前仍无法取代经典抗凝药华法林，其中主要原因还是因为适应症不同。
对于心源性卒中患者应用NOAC较华法林疗效更佳和安全性更优，抗凝+抗血小板的双联及三联治疗显著增加颅内出血风险。
年美国房颤患者管理指南明确指出，新型口服抗凝药（NOAC）对比华法林有显著优势。多项真实世界研究显示，NOAC在房颤卒中预防中的疗效和安全性更佳。
年ESC/EACTS房颤患者管理指南指出：长期采用VKA或NOAC的口服抗凝治疗可使卒中后生存的房颤患者获益。
NOAC可能具有稍微更好的获益，主要是由于更少的颅内出血和出血性卒中（OR0.44，95%CI0.32－0.62）；对于既往卒中的房颤患者，推荐NOAC优于VKA、阿司匹林。
荟萃分析：对于卒中/TIA合并房颤患者，NOAC较VKA用于卒中二级预防疗效和安全性更优。
AHA/ASA指南不推荐所有缺血性卒中或TIA患者进行双抗治疗，但对于临床明显冠状动脉疾病患者是可应用的，尤其是急性冠脉综合征或植入支架的患者（证据等级IIb；证据级别C）
与口服抗凝药物单药治疗相比，抗凝+抗血小板的双联及三联治疗在相当的疗效下显著增加出颅内出血风险。（图2）
图2HansenML,etal.ArchInternMed.Sep13;(16):-41
心源性卒中何时启动抗凝最合适？
启动抗凝治疗的时机一直是有争议的。
根据年美国AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南，多数卒中/TIA合并房颤患者应在发病14天内启动抗凝治疗，急性心源性卒中应尽早启动抗凝治疗。
但也有研究表明急性心源性卒中不宜过早启动抗凝：
年Stroke杂志的研究显示，缺血性卒中合并房颤患者在发病48小时内启动肝素抗凝治疗，颅内出血率显著增高。
心源性栓塞14天内的复发率为8%左右，早期出血转化发生率为8.7%。
总之，卒中发生后早期是最容易出现复发的时间段，应当尽早给予抗凝，但尽早治疗不是没有规则地进行早期抗凝，应该在规则的基础上进行。
规则在哪里？ESC房颤管理指南提示：心源性卒中患者，应在发病4～14天内启动OACs，欧洲指南目前推荐1-3-6-12原则。（图3）
图3：ESC房颤管理指南KirchhofP,etal.EurHeartJ.Aug27.piiehw.
根据急性缺血性脑卒中血管内治疗术后监护与管理中国专家共识，颅内血管取栓术后的心源性栓塞患者可参照急性缺血性卒中抗栓治疗策略：
对于大多数合并心房颤动的急性缺血性卒中患者，在发病后的4～14d内开始口服抗凝治疗是合理的。推荐等级Ⅱa，证据水平B-NR，修订自版二级预防指南。
心房颤动合并缺血性脑卒中/TIA患者需根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分进行抗凝治疗（1-3-6-12原则）。
对于有缺血性卒中合并心房颤动病史的患者，在口服抗凝药物的基础上，添加抗血小板聚集药物以降低缺血性心血管和脑血管事件风险的获益尚不明确。推荐等级Ⅱb证据水平C-LD，改写自版二级预防指南。
抗凝药物间的相互转换
由于抗凝药物种类很多，适应症各不相同，心源性卒中后也可能会遇到需要转换抗凝药物的情况，进行药物转换时，最重要的是要保证抗凝效果的持续性，这样才能减少栓塞的风险，同时也需要避免抗凝效果叠加而增加出血风险。
如果互换过程掌握不好可能增加卒中风险或出血事件。
新型抗凝药（NOAC）与华法林互换
华法林换成NOAC时，在INR小于等于2时启动，相对安全。NOAC换成华法林时，启动华法林需与NOAC重叠一段时间，直到INR大于等于2。
例如达比加群酯用药指导提到，应当根据患者的肌酐清除率决定合适开始维生素K拮抗剂（VKA）治疗：
当CrCL≥50ml/min时，在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗；
当30ml/min≤CrCL50ml/min时，在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。
低分子肝素与华法林互换
对于应用低分子肝素的患者,如果需要改为华法林,应该先联合应用,并监测INR,待INR达到目标范围（2-3）并持续2天以上时停用肝素或低分子肝素。
反之,如果原本应用华法林需改为肝素或低分子肝素,应先停用华法林,并监测INR,待INR降低＜2后再应用肝素或低分子肝素。
低分子肝素与新型口服抗凝药间的转换
对于应用低分子肝素的患者,可以在下一次使用低分子肝素之前1-2h开始新型口服抗凝药治疗。如果应用新型口服抗凝药的患者需改为低分子肝素,可在原计划下次服用新型口服抗凝药的时间应用低分子肝素。
注意：抗凝药物间的切换，原则上不能因漏服一次而在下次叠加口服；华法林的启用和撤出均需监测INR，尤其是启用华法林，需要有重合用药的过程，不能因药物的转换而影响抗凝的效果。
作者：医院神经内科刘震乾刘海艳杨华李志宁陈默
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脑血管支配区域CT彩色图谱
编辑
王弘
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参考资料
神经时间
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