摘要
本文通过分析一例接受重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗的心源性脑栓塞（CCE）病例，结合相关文献，从基础动物模型、临床随机对照研究（RCT）、临床观察等方面对CCE静脉溶栓治疗的效果及安全性进行评估。分析结果表明，对处于治疗时间窗内的急性期CCE患者应用静脉溶栓治疗，可使其从中获益，能降低其死亡率，并促进神经系统功能恢复。然而，溶栓治疗可能会增加颅内出血的风险，但并不增加死亡率。因此，我们认为对CCE患者仍需给予静脉溶栓治疗，但在治疗前应对患者进行充分评估，以减少不良事件的发生。
1.病例介绍
患者男，63岁，主因“突发言语不能、右侧肢体无力2.5h”入住我院神经内科重症监护治疗病房。患者入院前3h在家准备吃饭时出现无明显诱因的右侧肢体麻木，继而出现右手不能拿筷子，坐立不能，向右侧倾倒，言语不能，不能表达，可部分理解家人言语，无明显恶心、呕吐，无意识丧失、大小便失禁，无肢体抽搐、摔伤，未予以特殊处理，患者症状无明显好转，家人遂呼急送我院。
既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病、肝炎、结核病史；否认外伤手术史；否认药物过敏史及输血史；无烟酒不良嗜好。
入院查体：体温（T）36.5℃，血压（BP）/93mmHg（1mmHg=0.kPa），心率（HR）次/min，呼吸频率（RR）27次/min。双肺呼吸音清，无明显干湿啰音。心律绝对不齐，心音强弱不等，各听诊区无明显病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿。
神经内科查体：嗜睡状态，反应稍迟钝，完全性运动性失语，不完全感觉性失语，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0mm，对光反射灵敏，双侧额纹对称，右侧鼻唇沟浅，伸舌欠合作，颈无抵抗，左侧肢体肌力Ⅴ级，右侧肢体肌力0级，肌张力低，腱反射减退，双侧巴宾斯基征（-）。右侧偏身浅感觉减退，共济运动检查欠合作；洼田饮水试验2级；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分16分。
辅助检查：急诊时头颅计算机体层摄影（CT）检查未见明显出血（见图1）；血常规及凝血功能均正常。心电图提示不纯性心房扑动。入院后查随机血糖，结果示3.2mmol/L。
2.诊疗经过
入院后患者血糖偏低，遂予以50%葡萄糖溶液40mL静脉推注，3min后复查血糖，结果为10.0mmol/L，患者肢体无力症状仍不能缓解。患者发病时间在静脉溶栓时间窗内，且无明显溶栓禁忌证，根据患者体重65kg，计算出阿替普酶总使用剂量58.5mg；首剂5.8mg，于1min内静脉推注，余剂52.7mg经静脉泵于1h内泵入完毕；同时静脉给予胺碘酮控制心律。溶栓过程顺利，患者生命体征稳定，BP维持于~/80~95mmHg，HR波动在90~次/min间，症状无明显改善。
溶栓后24h复查头颅磁共振成像（MRI）+弥散加强成像（DWI）+磁共振血管造影（MRA）示：①左侧颞叶及基底节区、半卵圆中心区大面积脑梗死（急性期表现）；②左侧大脑中动脉M1段闭塞；双侧未见明显血管畸形（见图2）。加用阿司匹林mg，抗血小板聚集，继续给予脱水、清除自由基、改善脑功能、调脂、控制心律、对症支持治疗。
完善相关辅助检查：肝功能、肾功能、电解质、心肌酶、人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、甲乙丙戊肝、甲状腺功能、糖化血红蛋白、血脂分析均基本正常，心脏彩超：左心房增大（38mm），主动脉瓣中度反流，二、三尖瓣中度反流，左心室舒张功能减退。颈部血管彩超：未见明显动脉硬化。复查心电图，结果示窦性心律恢复。入院第4天，患者意识水平及语言功能较前有所好转，肢体瘫痪无改善。
神经系统查体：神志清，言语含糊，不完全性混合性失语，时间、地点定向障碍，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0mm，对光反射灵敏。双侧额纹对称，右侧鼻唇沟浅，伸舌欠合作，颈无抵抗，左侧肢体肌力Ⅴ级，右肢肢体肌力0级，肌张力正常，腱反射对称，右侧巴宾斯基征（+）。右侧偏身浅感觉减退，共济运动检查欠合作；洼田饮水试验2级；NIHSS评分14分。
入院第7天，患者肢体功能仍恢复不明显。入院第10天，患者言语功能恢复较好，能理解他人，表达欠流利；右侧肢体偏瘫；认知功能轻度障碍，记忆力、计算能力下降，时间、地点定向力尚可，NIHSS评分10分。患者出院后继续接受针灸物理康复治疗。3个月后随访时，患者言语功能明显改善，表达能力稍差；右侧肢体活动好转，上肢近端可抬起，远端握持稍差，可自行站及行走，NIHSS评分7分，改良Rankin量表（mRS）评分3分。
3.病例分析
患者起病急骤，症状在数分钟内达到高峰，发病时心电图提示心房扑动，头颅影像学检查示左侧大脑中动脉皮层支及深穿支均受累，由左侧大脑中动脉主干病变所致。根据STAF评分，从年龄（62岁：2分）、基础NIHSS（≥8：1分）、左房扩大（超过35mm：2分）、血管原因（找不到血管狭窄：3分）对患者进行评估，最终评分5分，提示为心源性脑栓塞（cardiogeniccerebralembolism，CCE）。经过溶栓治疗后，患者左侧大脑中动脉M1段未能再通，但其症状有所好转，同时脑水肿程度较非溶栓患者轻，提示给予静脉溶栓治疗有效。但是依据以往的经验，患者梗死面积大，溶栓后再出血的风险极高，同时溶栓药物对心源性陈旧性血栓的治疗效果欠佳，因此是否需对此类患者进行静脉溶栓治疗，有待进一步探讨。
CCE是指来自心脏的脱落栓子阻塞脑供血动脉，从而引起相应供血区的脑组织缺血性坏死，此类脑梗死几乎占总体缺血性脑梗死的四分之一[1]。在缺血性卒中的各亚型中，CCE起病急骤，脑梗死面积较大，神经功能损害较重，治疗效果欠佳，预后不良。虽有很多患者出院，但仍遗留严重语言功能障碍和肢体瘫痪，同时复发率极高，严重影响人类健康。近年来一些学者认为，对CCE行溶栓治疗可以促使阻塞的血管再通[2]，但亦有学者担心对有出血倾向的CCE进行溶栓治疗会加重出血，从而影响疗效[3]。因此，对CEE进行溶栓治疗的有效性及安全性需进一步提高认识。
CCE是心脏病的重要并发症，与心房颤动、急性心肌梗死、心内血栓、瓣膜性心脏病（包括风湿性瓣膜病、二尖瓣脱垂、二尖瓣钙化、主动脉瓣疾病）及人工心脏瓣膜有关。心房颤动（瓣膜性或非瓣膜性）排在高度危险因素的前位，可使缺血性卒中发生率增加4~5倍，是缺血性卒中的独立危险因素[4]。心房颤动引起脑栓塞的主要原因与心房肌收缩无力伴心房扩张有关，心房内血流缓慢、淤滞及湍流易导致附壁血栓形成，多见于左心房[5]。90%非瓣膜性心房颤动患者的血栓来源于左心耳，60%风湿性心脏病伴心房颤动患者的血栓来源于左心耳[6]。由于脑血管的解剖学特点，附壁血栓脱落后，最常随血流到达颈内动脉系统，阻塞颈内动脉和大脑中动脉等大血管，导致脑栓塞，临床症状往往较重。
年有学者对心脏附壁血栓的成分进行了深入研究，其通过对76例CCE发病后1个月内死亡的患者进行尸体解剖发现，心耳处新鲜血栓中富含纤维蛋白原，并且含有血小板成分，提示心源性栓子对纤维蛋白溶解剂具有敏感性[7]。溶栓治疗适于溶解阻塞血管的心源性栓子，可以改善脑缺血。
早期的动物实验同样证实了静脉溶栓可有效治疗脑栓塞。早在年就有学者通过动物模型观察了脑栓塞后0.5、2、4h给予组织型纤溶酶原激活剂（tissueplasminogenactivator，tPA）的效果，结果发现各组脑梗死体积均缩小[8]。
CCE静脉溶栓疗效的临床研究最早为美国国立神经疾病与卒中研究院（NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke，NINDS）进行的随机双盲安慰剂对照试验，该试验纳入例发病3h内、伴有心房颤动的急性脑梗死患者。研究对象接受静脉注射tPA（0.9mg/kg，最大剂量为mg）或安慰剂治疗。结果显示，卒中后3个月时tPA治疗组患者的功能恢复明显好于安慰剂组（P=0.）[9]。欧洲急性卒中协作研究Ⅲ（ECASSⅢ）纳入心房颤动患者例（溶栓组53例，对照组55例），与普通溶栓组相比，疗效无显著差异[比值比（OR）0.68；95%可信区间（CI）0.30~1.55）[10]。年一项回顾性分析比较有心房颤动脑梗死患者（22例）与无心房颤动患者（44例）接受静脉溶栓治疗的差异，分析结果提示有心房颤动患者溶栓后的预后明显改善（OR2.67；95%CI1.06~6.74），虽然静脉溶栓导致有AF患者的颅内出血风险增加，但最终未导致死亡率增加[11]。年VISTA研究的研究者评估了溶栓治疗对伴有心房颤动卒中患者预后的影响，该研究共纳入例患者，其中例有心房颤动病史，例接受了静脉溶栓治疗，依据病情严重程度（NIHSS评分）及年龄进行基线分层，研究结果显示心房颤动伴脑栓塞患者溶栓后90dmRS0~1分、mRS0~2分、NIHSS0~1分所占比例均高于对照组，心房颤动伴脑栓塞患者溶栓后90d死亡率与对照组无显著差异，该研究结论提示无论有无心房颤动，脑梗死患者接受溶栓治疗总是获益的[12]。
以上研究表明对CCE进行溶栓治疗有效，但同时有学者认为脑栓塞急性期给予溶栓治疗可导致和加重脑出血的风险，特别是症状性颅内出血风险。早在年，就有研究者发现，大脑皮质下中心区脑梗死及大面积脑梗死患者易发生出血转化[13]，同时急性期脑梗死患者梗死面积大是出血转化的独立危险因素之一[14]。
缺血性卒中的严重程度与溶栓后出血转化相关：在NINDS研究中，NIHSS评分＞20分患者溶栓后出血的风险是NIHSS评分≤5分者的11倍[9]；ECASS研究还表明，早期临床神经功能缺失与重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓后出血风险相关[15]；ECASSⅢ将NIHSS评分25分视为严重卒中，并将其作为在rt-PA静脉溶栓的排除指征[10]。年一项荟萃分析提示，NIHSS每提高1分，出血风险增加1.08倍（OR1.08，95%CI1.06~1.11）[16]。由于脑血管的解剖学特点，附壁血栓脱落后，最常随血流到达颈内动脉系统，阻塞颈内动脉和大脑中动脉等大血管而引起脑栓塞，梗死面积较大，所致临床症状往往较重，本身就极易发生出血转化。另一项荟萃分析也显示，心房颤动与脑梗死溶栓治疗后出血转化相关（OR1.86，95%CI1.50~2.31）[15]。由此可见，从病变本身、可引起大面积脑梗死、卒中严重程度较重等方面而言，CCE溶栓治疗后的出血风险增加，这是否提示脑栓塞患者就不适合静脉溶栓治疗呢？
上文所述一些研究表明，对脑栓塞患者行静脉溶栓治疗有效。因此，在临床上应基于患者具体病情，考虑是否需给予静脉溶栓治疗。VISTA研究提示，在溶栓后72h内，心房颤动伴脑栓塞患者的颅内出血及症状性颅内出血发生率高于对照组，但90d死亡率与对照组无显著差异，心房颤动不是卒中预后的独立危险因素[12]。年有学者运用iScore分析心房颤动伴急性脑梗死患者接受溶栓治疗与临床预后的关系，该研究纳入例急性脑梗死患者，其中例有心房颤动，结果显示心房颤动伴脑栓塞患者30d、1年的死亡率和致残率均高于非心房颤动患者（22.3%对10.2%；P0.；37.1%对19.5%；P0.）；心房颤动伴脑栓塞患者接受溶栓治疗后颅内出血风险增加（16.5%对54.7%，OR1.42；95%CI1.05~1.91）；溶栓治疗对有无心房颤动的脑梗死患者均有效（OR1.18；95%CI1.10~1.27）[17]。同时年美国心脏学会/美国卒中学会（AHA/ASA）发布的急性缺血性卒中早期治疗指南没有将CCE作为静脉溶栓的排除标准和禁忌证[18]。
4.小结
综上所述，对处于治疗时间窗内的急性期CCE患者应用静脉溶栓治疗，仍可使其从中获益，能降低其死亡率，并促进神经系统功能恢复；然而，溶栓治疗可能会增加颅内出血的风险，但并不增加死亡率。因此，我们认为对CCE患者仍需给予静脉溶栓治疗。在研究过程中，我们发现，接受溶栓治疗CCE患者颅内出血的风险也与年龄、发病至治疗时间、血压、血糖等相关。治疗前可通过溶栓后出血评分（HAT）、SEDAN评分量表等对溶栓后出血风险进行评估，同时由于对大动脉闭塞所致梗死进行静脉溶栓治疗的再通率低，因此可联合应用动脉溶栓、机械取栓等介入治疗方式（桥接治疗），但该治疗的疗效及安全性有待于循证医学临床研究进一步证实。
(本文作者为：医院神经内科，胡明、吴辉、陈国华、梅俊华、刘兵舰.)
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