医院订阅哦！刘宇李振（中国医院神经外科）［中国医师进修杂志，，41（6）：-.］
创伤性脑损伤（traumaticbraininjury，TBI）是一项重大的公共健康问题[1]，根据流行病学统计，每10万欧洲居民中就有10.5人死于创伤性脑损伤，而在美国每年有超过8万人因创伤性脑损伤急诊入院[2]。即使有幸存活下来，日后也会承受巨大且长期的伤残[3]。创伤性脑损伤的后遗症，特别是认知和行为领域的后遗症，对个人的学习能力、记忆水平、社会参与度和生命质量都有巨大的影响[4]。低温治疗在临床上又称冬眠疗法或人工冬眠，是通过利用对中枢神经系统具有抑制作用的镇静药物再配合物理降温等方法，将患者体温可控性地调节至正常体温以下，从而使中枢神经系统处于抑制状态，对外界及各种病理性刺激的反应减弱，机体新陈代谢及组织器官氧耗降低，血管通透性及微循环改善，脑水肿及肺水肿程度减轻，最终达到降低患者病死率和改善预后的治疗方法[5]。目前国际医学界将治疗性低温划分为轻度低温（33~36℃）、中度低温（28~32℃）、深度低温（17~28℃）和超深低温（17℃以下）。其中亚低温是轻度低温和中度低温的统称[6]。近年来亚低温治疗广泛应用在创伤性脑损伤患者的救治方面，本文就亚低温治疗创伤性脑损伤的应用研究进展做一综述。一、亚低温治疗的发展
有研究显示，体温升高会加剧创伤性脑损伤患者的原发性及继发性神经损伤。动物实验也显示，即使体温仅仅减少2℃，也将大大减少原发性及继发性神经损伤的可能性[7]。因此，通过综合方法将患者体温适度地降低，可以有效减少神经损伤的程度并改善患者的预后，因此亚低温疗法开始逐步成为近年来应用于创伤性脑损伤的辅助治疗方法。二、亚低温治疗的机制
亚低温治疗的机制主要是以下几个方面：（1）低温可降低脑组织耗氧量及能量代谢，在诱导低温过程中体温每降低1℃，中枢氧代谢率减少5%～7%，因此减少氧气消耗和二氧化碳的产生。耗氧量的降低减少了无氧代谢的程度，提高细胞内葡萄糖的可利用率，从而降低了细胞膜的渗透性[8]。（2）保护血脑屏障,减轻脑水肿并降低颅内压，通过抑制炎性反应和增加基质金属蛋白酶组织抑制因子表达而起到治疗脑水肿的目的[9]。（3）抑制缺氧后内源性毒性产物的合成、释放，降低血小板活化因子的活性，从而对脑复苏起保护作用。也可抑制脑组织内乳酸的堆积，减轻乳酸对脑组织的损伤作用。（4）促使脑组织内微管蛋白等蛋白质快速恢复，减少脑细胞结构蛋白被破坏，促进脑细胞结构和功能恢复[10]。（5）通过稳定神经鞘膜，进而减轻弥漫性轴索损伤等原发性脑损伤疾病导致的继发性脑损伤[11-12]。（6）随着体温升高，缺血再灌注导致的脑损伤加重，体温下降时缺血再灌注导致的脑损伤减轻。亚低温治疗可减轻缺血再灌注造成的氧化应激反应，减少氧自由基、过氧化物等水平，还可以延缓低灌注的发生，恢复脑血流功能失调，从而达到神经保护的作用。三、亚低温治疗的类型
1.冰袋降温法：是临床最常用也是最基础的使用方法。将冰袋放置于患者前额、腋窝或全身大血管处以达到降温的目的。以往传统形状的固定冰袋与皮肤面积接触小，使用时间短，需及时更换，而现在人们在传统冰袋上加以改进，并研发出盐水冰袋、化学冰袋及中西药复合冰袋等，大大延长冰袋的使用时间，减少更换次数。其缺点在于无法精确控制温度，无法长时间维持亚低温状态。
2.医用冰毯降温法：将冰毯机温度控制在33~35℃，使患者在12h内达到亚低温的状况。虽然医用冰毯具有良好的降温效果，但也同时存在接触面积小、降温时间长等缺陷，且冰毯机价格昂贵，医院中均有配备，使用范围窄。
3.冷水浸泡或淋浴法：通过冷水浸泡或淋浴等方式快速降低体表温度，但有学者研究提出，此方法对需要手术和需心电监护的患者无法适用，不利于实施进一步救治措施[12]。
4.输注低温液体法：通过使用制冷溶液经外周静脉或选择性脑动脉注射来达到降温目的[13]，并根据患者体温、血压、心率及肌张力等情况调整药物剂量。但此种方法需要快速经血管系统输注大量制冷液体，可能对局部静脉组织和机体心血管系统造成一定影响，所以临床使用上有待考虑[14]。四、亚低温治疗的最佳目标温度和复温速度
有研究认为，低温程度、降温速度、持续时间以及复温速度是亚低温治疗对创伤性脑损伤神经保护作用的关键因素[15]。尽管已有指南指出了推荐目标温度，但关于最佳目标温度水平一直存在争议。创伤性脑损伤后，脑组织温度可升至38~43℃，若脑组织温度超过39℃，即可导致血脑屏障完整性破坏、通透性增加[16-17]。有学者研究了三种不同温度对神经功能预后的影响，结果指出在32~34℃，温度越高神经功能预后越好[17]。但是最近一篇关于亚低温治疗最适温度的研究表明，在其他条件近似相同的情况下，33℃和36℃的低温治疗对患者神经功能预后并无明显差异。复温速度与降温程度同样重要，复温速度不同，患者神经功能的预后亦不同，且复温后的反弹性发热会对神经功能预后产生不利影响[18]。研究结果表明，快速复温（0.5℃/h）较正常复温速度者（0.5℃/h）神经功能预后差。因此复温速度及复温后严格维持正常体温对患者的神经功能预后至关重要。以上两项的研究结果引发我们对最佳目标温度和复温速度的思考，也将是今后研究的热点。五、亚低温治疗的新型辅助用药
1.乌司他丁：为一种新型糖蛋白，是从健康成年男性尿液中分离纯化提取出，多在肝脏内合成，属于广谱蛋白酶抑制剂，可抑制纤溶酶、α-糜蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶、胰蛋白酶等多种酶。研究指出，创伤性脑损伤在给予亚低温治疗时，辅以乌司他丁治疗，可显著减轻脑组织的继发性损害，改善患者脑组织功能和预后[19]。
2.脑钠肽：为血管活性肽家族中的一员，由心室肌细胞分泌，是一种有着强大作用的利钠肽类体液因子，其生理作用为扩张血管和增加水、钠排出，对抗肾上腺素、肾素-血管紧张素和AVP系统的水钠潴留效应，有助于血液的压力和体积的平衡，从而延缓脑损伤后继发脑水肿的发生，保护脑组织[20]。
3.依达拉奉：是目前临床上广泛应用的自由基清除剂和神经保护剂，通过抑制线粒体膜脂质过氧化、增加前列环素的生成、维持呼吸酶活性、减少花生四烯酸脂氧合酶代谢、避免线粒体内钙离子超载等机制保护脑细胞免受过氧化损伤[21]。同时其抗过氧化损伤的作用能够抑制迟发性神经元死亡，阻断缺血性脑血管障碍的进展，最终达到改善神经症状和增加日常生活能力的结果。此外，这些保护作用可作用于各种细胞，包括神经元、内皮细胞和心肌细胞，使得依达拉奉的优势进一步展现。联合疗法首先通过亚低温疗法使脑损伤后的应激损伤降到最低，其次通过依达拉奉的抗过氧化作用保护脑细胞免受继发性损伤的影响。两者联合应用使得创伤性脑损伤患者症状缓解更快，预后更好。
4.右美托咪定：是一种高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂。它具有镇静、镇痛和抗交感神经作用，适用于重症监护条件下的短期和长期镇静[22]。同时，右美托咪定可以通过减少脑血流量，从而降低脑代谢水平[23-24]，进而改善认知评分。右美托咪定还可以通过血脑屏障，嵌入到神经细胞膜上，发挥促进神经细胞修复和再生的作用[25]。六、亚低温在中枢神经系统中的其他应用
1.作为围手术期的辅助治疗：国内外均有大量神经外科手术在手术过程中以及术后辅助性应用亚低温治疗。不仅可以减轻原发性创伤所致的脑损伤，也可减少出现术中出血等手术相关并发症的概率[26]。
2.作为心肺脑复苏后的常规治疗：心室颤动和室性心动过速等快速性心律失常可导致心脏骤停，除了尽快给予基础生命支持和高级生命支持，还应合理进行复苏后处理，其中最重要的措施之一就是脑复苏，目前国际上亚低温治疗被广泛应用在心脏骤停后的复苏患者，且大量文献均显示获得极佳的效果[27-29]。
3.作为成年人缺血性脑卒中的辅助疗法：有研究发现，亚低温治疗可以延缓脑组织低灌注，改善脑血流自主调节功能，从而达到神经保护的作用，在心脏骤停所致的全脑缺血患者中具有极佳的效果。还可以通过延缓脑水肿的发生和降低颅内压，以此减少缺血性脑卒中的继发性脑损害。因此，亚低温治疗逐渐应用于成人缺血性脑卒中的患者[30-31]。
4.作为重型颅脑损伤的辅助治疗：研究显示，原发性重型颅脑损伤的致死率及致残率分别为30%和50%[32]，此外重型颅脑损伤所导致的继发性脑损伤还会加重脑组织缺血缺氧，形成恶性循环，导致患者神经功能严重受损。有研究表明，应用辅助性亚低温治疗可以显著降低颅脑损伤患者病死率和严重后遗症发生率，进而改善预后[33]。
5.治疗新生儿缺氧缺血性脑病：根据国际上最新的研究显示，亚低温治疗已经成功应用于多例新生儿缺氧缺血性脑病[34]，此项研究的发现，将为缺氧缺血性脑病患儿的治疗做出极大的贡献。七、亚低温治疗的局限性和展望
虽然亚低温治疗有着如上众多的优势，但在某些领域仍未见明显的效果。很多研究显示，亚低温治疗成年人创伤性脑损伤患者可以显著改善神经恢复效果和降低病死率，但是最近的一项荟萃分析得出的结论却与此结果不相符合，显示为神经恢复效果和病死率并没有因为亚低温治疗的干预而有所改变。其次，体温过低可导致电解质代谢紊乱、高血糖和心律失常，诱发凝血异常，并增加感染风险等并发症[35]。此外，关于儿童创伤性脑损伤的荟萃分析发现，部分病例中治疗性亚低温的应用反而对患儿神经功能和预后出现了不利的影响，使得创伤性脑损伤患儿的病死率由73％明显增加至84％[36-37]。
综上所述，通过大量的研究表明，亚低温治疗对创伤性脑损伤的治疗效果较好，并且具有操作简单、安全性高、并发症少等优点[38]。与此同时我们也更应清楚地认识到，亚低温治疗只是保护脑功能，防止神经元坏死，改善患者预后效果的一种重要辅助手段，还需配合其他对症治疗，加强基础护理和原发病的救治，提高创伤性脑损伤及其他疾病的临床疗效。随着亚低温试验研究的进一步深入，各种标准化的大样本、多中心、随机、前瞻性的亚低温临床研究逐渐开展，亚低温治疗定能为人类疾病的治疗做出更大贡献。
（参考文献略）欢迎
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