在第七届神经内科医师大会暨老年认知心理疾病分会学术年会大会上来自国家老年疾病临床研究中心、国家高级卒中中心、医院神经内科的宋海庆教授作了题为非瓣膜性房颤相关缺血性卒中治疗的精彩报告。
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房颤相关卒中预防的重要性根据经典的TOAST分型，缺血性卒中占卒中的比例高达87%，可分为以下五种类型：大动脉粥样化性脑梗死（LAA）、小血管闭塞性卒中（SAO）、心源性脑栓塞（CE）、不明原因的缺血性脑梗死（SUD）以及其他原因所致的缺血性脑梗死（SOD）。其中心源性栓塞约占缺血性卒中的10%-26%，能引起心源性脑栓塞的疾病主要包括心房颤动、左室运动障碍、瓣膜病及人工瓣膜、心内右向左分流等。已有流行病学资料表明，在各种疾病中，房颤导致的心源性栓塞约占1/2。
多项研究已表明，房颤是缺血性卒中的独立危险因素。和非房颤患者相比，房颤患者卒中的发生风险增高5倍；所有卒中的15%-20%是由AF导致的；AF患者每年卒中发生率约为3%-4%。房颤相关缺血性卒中具有致死率高、致残率高等特点。
CNSR研究纳入例中国缺血性卒中合并非瓣膜病AF患者，以探讨缺血性卒中合并房颤患者1年后复发率、致死率、致残率。研究结果显示1年后卒中复发率为32.35%，全因死亡率为34.23%，致残率为51.58%。中国的一项前瞻性研究数据显示，房颤患者发生卒中的严重程度显著高于非房颤患者。多项研究表明，我国房颤患者相关性卒中可能存在明显的漏诊。
对于房颤患者的卒中风险评估，从至年ESC房颤指南更新我们看到，卒中风险评分从推荐CHADS2到CHA2DS2-VASc，促使需抗凝治疗的房颤人群进一步扩大。卒中风险随着CHA2DS2-VASc评分升高而升高。多项研究表明，TIA或缺血性卒中患者复发风险每年将近7%-10%，CHAS2和CHA2DS2-VASc评分每增加1分，卒中复发风险上升22%。
缺血性卒中/TIA合并房颤二级预防抗栓方案及药物选择一项荟萃分析显示，与安慰剂和阿司匹林治疗相比，抗凝最显著降低房颤患者卒中风险。另一项真实世界数据显示，抗凝治疗可降低房颤患者的缺血性卒中风险。ACTIVE-W研究结果显示，与双联抗血小板要相比，华法林显著降低房颤患者卒中和出血风险。RAF研究结果表明，卒中后第4-14天启用抗凝治疗可降低主要终点事件，明显优于4天之前及14天之后治疗。结果提示缺血性卒中合并房颤患者抗凝治疗获益明确。
国内外指南一致推荐，缺血性卒中合并患者应行抗凝治疗。抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石。
纵观指南，探讨缺血性卒中合并房颤的治疗变化，发现指南强调对缺血性卒中合并房颤患者进行抗凝治疗，而抗血小板聚集药物在房颤相关卒中的预防方面地位下降。
ESC房颤管理指南推荐：
?对拒绝进行OAC治疗（VKA或者NOAC）的患者，应考虑阿司匹林每天75～mg加氯吡格雷每天75mg的联合治疗（出血风险低）或者疗效更差的阿司匹林每天75～mg治疗（IIa，B）。
AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南推荐：
?伴有房颤的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗（Ⅰ，A）。在阿司匹林治疗基础上加用氯吡格雷也可能是合理的（Ⅱb，B）。
ESC房颤管理指南推荐房颤患者应该使用口服抗凝药物，但不建议使用阿司匹林：
?对于所有CHA2DS2-VASc评分≥2的男性心房颤动患者，推荐进行口服抗凝药治疗，以预防血栓栓塞事件的发生（Ⅰ，A）；
?对于所有CHA2DS2-VASc评分≥3的女性心房颤动患者，推荐进行口服抗凝药治疗，以预防血栓栓塞事件的发生（Ⅰ，A）；
?无论心房颤动患者卒中风险高低，均不推荐使用单联抗血小板聚集治疗预防卒中发生[Ⅲ（有害），A]。
各种指南不推荐抗凝联合抗血小板治疗
ESC房颤管理指南推荐：
?心房颤动患者若无抗血小板药物使用指征，则应避免使用抗血小板药物，因其与口服抗凝药联合使用可增加出血风险[Ⅲ（有害），B]；
?不推荐TIA或卒中患者联合使用OAC及抗血小板药治疗[Ⅲ（有害），B]。
AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南推荐：
?对于缺血性卒中或TIA患者，不推荐联合应用口服抗凝剂（如华法林或一种新型抗凝药）与抗血小板药物。但若患者合并临床冠状动脉疾病（特别是急性冠脉综合征或置入冠状动脉支架后）可以考虑联合用药（Ⅱb，C）。
缺血性卒中/TIA合并房颤急性期治疗的相关问题中国CNSRII研究是一项大型注册研究，纳入例急性缺血性卒中患者，其中例为非瓣膜性房颤患者，旨在探讨影响华发林在中国使用的原因及因素。研究结果显示，出院时接受华法林治疗患者仅占19.4%，出血风险和患者拒绝是未选用华法林治疗的主要原因。说明AIS/AF患者出院时实际抗凝率低。
一项随访3个月时不同二级预防药物治疗的研究结果显示，缺血性卒中患者二级预防，仅13.7%抗凝治疗可持续至3个月。另一项研究结果显示，华法林增加了主要出血/颅内出血。
一项美国加利福尼亚州例因首次AF住院的患者的回顾性分析，结果显示亚洲人服用华法林导致的ICH的发生率显著高于其他人种。一项关于新型口服抗凝药的研究显示，新型口服抗凝药具有更佳的风险/获益比。另一项关于NOAC与华法林比较的研究显示，NOAC可降低有卒中/TIA史房颤患者的复发风险。
一项关于亚洲房颤与非亚洲房颤患者比较的研究结果显示，亚洲患者NOAC风险/获益比更佳。
ESC房颤管理指南推荐优选选择NOAC：
?当AF患者开始口服抗凝剂治疗时，如果其适于应用NOAC（阿哌沙班，达比加群，依度沙班，或利伐沙班），推荐NOAC，优于维生素K拮抗剂。（I，A）
?已经使用维生素K拮抗剂的AF患者，如果尽管依从性良好但TTR控制不佳，或患者没有NOAC禁忌证（如人工瓣膜）而患者愿意，可以考虑NOAC治疗（IIb，A）。
?推荐有卒中既往病史的心房颤动患者使用NOAC，而非维生素K拮抗剂（VKA）或阿司匹林治疗（Ⅰ，B）
新型口服抗凝药物几乎已成为亚洲房颤患者的抗凝治疗主要选择。中国心房颤动患者卒中预防指南（）对于抗凝药物的选择的推荐：
?瓣膜病房颤患者的抗栓治疗应选用华法林。具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，华法林或NOACs均可选用，优先推荐NOACs。基于研究数据，《规范》认为NOACs特别适用于亚洲人群。
?此外，NOACs也可用于华法林治疗INR控制不理想时。SAMe-TT2R2评分可能预测INR控制不佳。SAMe-TT2R2最高分为8分，性别、年龄（60岁）、病史[（以下疾病至少两个：高血压、糖尿病、冠状动脉疾病/心梗、外周动脉疾病、慢性心衰、脑卒中史、肺病、肝肾疾病）]、使用存在相互作用的药物（如控制心律用的胺碘酮）各计1分；2年内吸烟和种族（非白人）各计2分。SAMe-TT2R2评分0~2分的患者可应用华法林治疗，2分时更换为NOACs。
正在用服用口服抗凝药物的急性缺血性卒中合并房的患者是否可以溶栓或血管内治疗多项研究显示，有效的抗凝治疗是静脉溶栓的禁忌，可以增加症状性颅内出血的风险。服用华法林的患者如果INR＜1.7，进行静脉溶栓治疗不增加症状性颅内出血的风险。目前缺乏方便应用、有效可靠的评估新型口服抗凝药物抗凝效果的实验检查，常规的PT、INR和aPTT不能反应新型口服抗凝药物的抗凝强出于安全性考虑，不建议行静脉溶栓。抗凝治疗不影响发病时间窗内大脑中动脉或颈内动脉远端闭塞的血管内溶栓术治疗。
ESC房颤管理指南推荐：
?不推荐INR值＞1.7（或目前应用达比加群治疗，且aPTT超过正常范围时）时使用rt-PA静脉溶栓治疗[Ⅲ（有害），C]
AHA《NOAC治疗患者紧急及围术期管理科学声明》对危及生命出血的处理建议为：
（1）颅内出血：
?服用达比加群的患者，可以使用依达赛珠单抗；
?使用利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班的患者，在特异性逆转剂上市前可以应用凝血酶原复合物（PCC）。
（2）外伤：
?在临床评估阶段，外伤没有出血，或少量出血，或已经止血，或有容易控制的出血病灶时，可以继续使用NOAC；
?伴有中、重度出血的外伤患者，可以考虑使用促进尿液排泄的药物或使用特异性的NOAC逆转剂。
（3）胃肠道出血：
?不稳定患者，应考虑立即使用NOAC逆转剂；
?胃肠道出血治愈后再次启用NOAC，需要综合考虑患者出血风险和血栓形成风险。
NOAC相关严重出血处置流程一般措施：
?尽可能机械压迫
?双静脉通路
?确定NOAC最后剂量使用时间
?全血细胞计数、血尿素氮、肌酸激酶、肝酶
?必要时扩容剂/压积红细胞
?若NOAC摄取时间＜2小时，考虑活性炭
?备血
?特殊行为见表1
表1
急性缺血性卒中患者伴房颤启动时机如何选择？RAF研究是一项前瞻性多中心的研究，共纳入29家中心的例急性卒中合并房颤的患者，观察不同抗栓治疗对主要终点的影响，研究结果显示启动抗凝治疗降低卒中后终点事件的最佳时间为4-14天。
ESC房颤管理指南推荐见图1。
图1
年EHRA实践指南推荐见图2。
图2
AHA/ASA指南新推荐：
?对于大多数合并房颤的AIS患者，发病后4-14天启动抗凝治疗是合理的（Ⅱa，B-NR）。
急性缺血性卒中/TIA合并房颤患者启动/重启抗凝前的治疗一项急性早期比较肠外抗凝与阿司匹林的研究显示，抗凝药并未减少心源性栓塞患者3个月时的死亡率和致残率。RAF研究在缺血性卒中合并房颤患者中探讨抗凝方案，结果发现在缺血性卒中合并房颤患者中抗凝显著改善患者生存状态，尤其是口服抗凝药；缺血性卒中合并房颤患者接受单纯LMWH治疗预后显著不佳，接受单纯OAC治疗预后最佳。
ESC房颤管理指南推荐：
?不推荐心房颤动患者发生缺血性卒中后立即启动肝素或低分子肝素抗凝治疗[Ⅲ（有害），A]；
?若患者于接受抗凝治疗期间发生中至重度缺血性卒中，则应经多学科会诊，评估急性卒中出血风险后暂停抗凝治疗3～12d（Ⅱa，C）；
?对于已发生卒中的心房颤动患者，在启动或恢复口服抗凝治疗前，应考虑使用阿司匹林作为卒中二级预防药物（Ⅱa，B）。
房颤患者颅内出血抗凝治疗的启动或重启一项非随机队列研究结果支持房颤患者出现颅内出血后重启抗凝治疗获益大于风险。另一项关于房颤患者抗凝出现颅内出血后随访1年的研究结果显示，与未重启抗凝相比，重启抗凝的患者新发缺血性事件的比例明显减少，但复发性出血事件无明显差异。重启抗凝患者长期死亡率相对风险下降70%以上。
一项关于探讨合并房颤的出血性卒中抗凝启动时机的瑞典卒中风险研究，分析了合并房颤的脑出血患者抗凝治疗的时机与血栓栓塞、出血和死亡之间的关系。经过对患者风险获益的评估，发现8周可能是启动抗凝的量佳时机。
ESC房颤管理指南推荐见图3。
图3
年EHRA实践指南指出：除非颅内出血的病因可纠正，否则自发性颅内出血构成口服抗凝的禁忌证；在缺乏RCT证据的情况下，针对发生抗凝药相关颅内出血的患者是否要重启抗凝治疗需要个体考虑。
总结?房颤相关性卒中具有高复发率，高致残率和高死亡率；
?房颤相关性卒中需要抗凝治疗进行预防卒中复发并优先选择新型口服抗凝药物；
?亚洲房颤相关性卒中的预防，新型口服抗凝药具有更佳的风险/获益比；
?房颤者急性缺血性卒中后启动口服抗凝药物治疗的时机可以参照1-3-6-12法则；
?出血原因或相关风险因素已被治疗或控制后，房颤患者的口服抗凝治疗在颅内血4-8周后进行。
医脉通赞赏